Synthesis of simple 2'-alkoxymethyl substituted klavuzon derivatives

Abstract

α,β-Unsaturated δ-lactones are the members of lactones, which are cyclic esters. They are quite valuable compounds because of their Michael acceptor property at unsaturated carbonyl functional group. It is believed that soft nucleophilic parts of the enzymes react with the β-carbon of lactone and form a covalent bond. If that is occurred at the active site of an enzyme, its activity is inhibited irreversibly. (R)-goniothalamin is a α,β-unsaturated lactone and it was shown that it has a selective cytotoxic activity over cancer cells. It is less cytotoxic in healthy cells. Later, Kasaplar and coworkers synthesized the klavuzon derivatives, which can be considered as the close relatives of goniothalamins. In this study novel derivatives of simple 2’-alkoxymethyl substituted klavuzon derivatives were synthesized. For this purpose, we started with 2-methyl-1-naphtoic acid, which can be transferred to ethyl 2-methyl-1-naphtoate by reacting with iodoethane under basic condition. Next, formed ester reacted with Br2 molecules generated in situ by NaBrO3 and NaHSO3. Then formed ethyl 2-(bromomethyl)-1-naphtoate reacted with various alcohols under basic conditions to form ethyl-2-alkoxymethyl-1-naphtoate. These esters are coverted to the target klavuzon products in five steps that are reduction with LiAlH4, oxidation with PCC, addition of allylmagnesium bromide, acrylate ester formation and ring closing metathesis reactions.

α,β-Doymamış laktonlar, halkalı ester yapılarına sahip olan lactonların bir üyesidir. Bunlar, yapılarındaki doymamış karbonil fonksiyonel grubunun Michael akseptör özelliklerinden dolayı oldukça değerli bileşiklerdir. Enzimlerin nükleofilik kısımlarının laktonun β-karbonuyla reaksiyona girdiği ve bir kovalent bağ oluşturduğu düşünülmektedir. Eğer bu bağ enziminin aktif bölgesinde gerçekleşirse, aktivitesi geri dönüşsüz olarak engellenir. (R)-goniothalamin bir α,β-doymamış lakton olup kanser hücreleri üzerinde seçici bir sitotoksik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı hücrelerde daha az sitotoksiktir. Daha sonra Kasaplar ve iş arkadaşları, goniothalaminlerin yakın akrabaları sayılabilecek klavuzon türevlerini sentezledi. Bu çalışmada basit 2'-alkoksimetil sübstitüe klavuzon türevleri sentezlenmiştir. Bu amaçla, normal şartlar altında 2-metil-1-naftoik asit iyodoetan ile reaksiyona sokarak etil-2-metil-1-naftoata dönüştürüldü. Daha sonra, oluşan ester NaBrO3 ve NaHSO3 tarafından üretilen Br2 molekülleri ile reaksiyona sokuldu. Bu tepkimeden elde edilen etil 2-(bromometil)-1-naftoat bazik koşullar altında çeşitli alkollerle reaksiyona sokularak etil 2-alkoksimetil-l-naftoat oluşturuldu. Bu esterler hedef klavuzon ürünlerine LiAlH4 ile indirgeme, PCC ile oksidasyon, allilmagnezyum bromür ilavesi, akrilat ester oluşumu ve halka kapanış metatezis reaksiyonları kullanılarak beş basamakta dönüştürülmüştür.