Antiproliferative and anticancerogenic effects of 5-ASA and its novel synthesized oligomer

Abstract

In the world, colorectal cancer (CRC) is third common malignant diseases and fourth leading cause of cancer-related death. More recently, epidemiological studies have suggested that regular intake of 5-aminosalicylic acid (5-ASA), the drug used in treatment of inflammatory bowel disease (IBD), reduces the risk of CRC developing in patients with ulcerative colitis. Several action mechanisms of 5-ASA are proposed which are independent from its weak cyclooxygenase (COX) inhibitory property, found overexpressed in many cancer types. Lately, polymeric prodrugs developed which contain bioactive unit and have prolonged activity by sustained release, consequently reduced toxicity. However, large molecular weight and long chain can be challenging in penetrating into the cell membrane. Thus, oligomers with shorter chain of monomer units and lower molecular weight can be preferred choice. In the present study we evaluated antiprolifertaive and anticancerogenic effect of novel synthesized 5-ASA based oligomer compared to its active monomer, 5-ASA in Caco-2, DLD-1, HeLa and CCD-18Co cells. According to MTT, apoptotic rate, cell cycle phase distribution and scratch assay analysis the oligomer showed higher activity compared to its monomer, 5- ASA at lower doses. The oligomer induced cell death and cell cycle arrest in colorectal cancer cells and in HeLa cells. However, no significant induced cell death and cell cycle arrest observed in normal human colon cells, CCD-18Co when exposed to 5-ASA and the oligomer. Overall results indicate that the oligomer can be promising candidate for prodrugs in treatment and prevention of colorectal cancer.

En yaygın ölümcül hastalıklardan biri olan kolorektal kanser dünya çapında kanserle ilgili ölümlerde dördücü sırada yer almaktadır. Son yapılan epidemolojik çalışmalara göre inflamatuar bağırsak hastalıkları tedavisinde kullanılan 5- aminosalisilik asit (5-ASA) ilacının düzenli alımı, ülseratif kolit hastalarında oluşan kolorektal kanser riskini azalttığı ileri sürülmüştür. Birçok kanser tipinde eksprese olan siklooksijinaz (COX) enzimlerini inhibe etme özelliğinden bağımsız olan çeşitli etki mekanizması öne sürülmektedir. Son yıllarda biyoaktif birimi içeren, devamlı salınım özelliği ile uzun süreli etkinliğe sahip olan ve bunun sonucunda daha az toksisite göstermesi gibi özelliklere sahip polimerik ön ilaçlar geliştirme çalışmaları yürütülmektedir. Bununla birlikte, bu polimlerlerin büyük moleküler ağırlığa ve uzun monomer zincirlerine sahip olması, hücre zarı içine nüfuz etmede engel olabilir. Bu nedenle, daha kısa monomer birimi ve daha düşük moleküler ağırlıklı oligomerler öncelikli tercih olabilir. Bu çalışmada yeni sentezlenmiş 5-ASA bazlı oligomerin 5- ASA'ya kıyasla Caco-2, DLD-1, HeLa ve CCD-18Co hücrelerindeki antiproliferatif ve antikanserojenik etkileri değerlendirilmiştir. MTT, apoptotik indeks, hücre döngüsü faz dağılımı ve yara tamiri testleri sonucunda, oligomer 5-ASA monomerine göre düşük dozlarda daha yüksek aktivite gösterdiği görülmüştür. Oligomer, kolorektal kanser hücrelerinde ve HeLa hücrelerinde, hücre ölümünü ve hücre döngüsünde faz birikimini indükte etmiştir. 5-ASA ve oligomere maruz kalan normal insan kolon hücrelerinde, CCD-18Co'nun kontrol grubuna kıyası sonucunda apoptotik hücre sayısında ve hücre döngüsü faz dağılımında anlamlı fark görülmemiştir. Genel olarak sonuçlar, oligomerin kolorektal kanserin tedavisinde ve önlenmesinde polimerik ön ilaçlara bir aday olabileceğine işaret etmektedir.