Investigating the biological role of sialidase Neu4 and GalNAc-T enzymes in a mouse model of Tay-Sachs disease

Abstract

Tay-Sachs disease is a lysosomal storage disorder that is caused by a mutation in the HexA gene coding for the alpha subunit of lysosomal B-hexosaminidase A. HexA is responsible for the removal of N-acetylglucosamine residue form GM2 ganglioside to convert it into GM3 in the ganglioside degradation pathway. Deficiency of HexA causes neuronal death with progressive neurological degeneration. Neu4 is a sialidese and found in lysosomes. Knock-out mice model of Neu4-/- show different ganglioside pattern than wild type mice and there is increased GD1a and decreased GM1 in brains of mice (Seyrantepe et al. 2008). As previously shown, Neu4 is a modifier gene of HexA. On a previous work (Seyrantepe et al. 2010) Neu4-/-HexA-/- double deficient mouse showed more severe phenotype than HexA-/- deficiency alone. 1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase; (Galgt1) is one of the key enzymes in the synthesis of complex gangliosides and it work in reverse direction of HexA. In the deficiency of Galgt1, there is only production of simple gangliosides occurs. Absence of complex gangliosides causes neurological degeneration. Mouse model of Neu4-/-HexA-/-Galgt1-/- was generated as a model of substrate deprivation therapy. That mouse has defects in both ganglioside synthesis and degradation mechanisms, so neither synthesis nor degradation of complex gangliosides will occur. By this mean, effects of Tay-Sachs disease were decreased. On previously shown Neu4 has role in the metabolism of GD1a into GM1. With this study, it was speculated that sialidase Neu4 may play a role in the metabolism of simple gangliosides.

Bir lizozomal depo hastalığı olan Tay-Sachs hastalığı β-Hekzosaminidaz A enziminin α alt ünitesini kodlayan HEXA genindeki mutasyondan kaynaklanmaktadır. HexA, N-asetilglukozamin kalıntısını uzaklaştırarak GM2 ganglisitinin GM3’e dönüştürülmesinde görevlidir. HexA geninin eksikliği nöronal ölümlerle birlikte ilerleyen nörolojik dejenerasyona sebep olmaktadır. Sialidaz Neu4 lizozomlarda bulunur. Neu4 faresinin knock-out modeli control faresinden farklı bir ganglioisit modeli göstermektedir ve bu farelerin beyinlerinde GD1a ganglisit miktarı artarken GM1 miktarı azalmaktadır. Daha önce Neu4’ün HexA’nın bir tamamlayıcı geni olduğu gösterilmiştir. Daha önceki çalışmada Neu4-/-HexA-/- ikili eksikliği bulunan farelerde GM2 birikiminin sebep olduğu nörolojik bozulmanın yalnızca HexA eksikliği bulunan farelerden daha fazla olduğu görülmüştür. B-1,4-N-asetilgalaktozaminiltransferaz (Galgt1) kompleks gangliositlerin sentezinde rol alan önemli bir enzimdir ve bu enzim HexA ile zıt yönde çalışmaktadır. Galgt1 eksikliğinde yalnızca basit ganliositler üretilmektedir. Kompleks gangliositlerin eksikliği nörolojik dejenerasyona sebep olmaktadır. Neu4-/-HexA-/-Galgt1-/- üçlü enzim eksikliği taşıyan fare ortam eksikliği terapisinin bir modeli olarak yaratılmıştır. Bu farede gangliosit yapım ve yıkım mekanizmalarından ikisi de hatalı olduğundan ganglioist üretimi ya da birikimi olmamaktadır. Bu yolla Tay-Sachs hastalığının etkileri azaltılmaktadır. Daha once Neu4 geninin GD1a gangliositini GM1’e çevirdiği gösterilmiştir. Bu çalışma ile Neu4’un bundan farklı olarak basit ganglioistlerinde yıkımında bir görevi daha olabileceği anlaşılmıştır.