Synthesis of 1,5-disubstituted 1,2,3-triazole modified azacoumarins

Abstract

Cancer is a deadly disease that threatens human health and all life, and it is still a serious problem despite all scientific studies for more than half a century. Pharmacophores are a part of the structure of a drug (or drug candidate) responsible from the biological activity. This thesis is related with the synthesis of novel compounds having two well-known pharmacophore structures, 1,2,3-triazole and 1-azacoumarin. Both structures can be found in the structure of many biologically active molecules. Triazole modified coumarin derivatives are scarce in the literature. In this study, we aimed to improve the synthetic route toward the synthesis of 1- azacoumarin derivative modified by 1,2,3-triazole group at position 4-. Synthesis starts with the conversion of methyl 4-chloroanthranilate to the corresponding 4-OH azacoumarin. Then it is transferred into the 4-OTf group by simply addition of Tf group to OH under basic condition. After Sonogashira reaction and removal of TMS group 4- alkynyl-1-azacoumarin was produced. At this point, conversion of alkyne into 1,5- disubstituted 1,2,3-triazole was examined in the presence of Cp2Ni-Xantphos and RuCl(COD)Cp* catalytic systems but all of trials were failed probably due to the presence of ester group close to the reaction site. In further studies, design of the molecule will be reperformed and ester group will be moved over phenyl rings in order to test its biological activity over cancer cell lines.

Kanser, insan sağlığını ve tüm yaşamı tehdit eden ölümcül bir hastalıktır ve yarım asrı aşkın süredir yapılan tüm bilimsel çalışmalara rağmen hala ciddi bir sorundur. Farmakoforlar, biyolojik aktiviteden sorumlu bir ilacın (veya ilaç adayının) yapısının bir parçasıdır. Bu tez, iyi bilinen iki farmakofor yapısı olan 1,2,3-triazol ve 1-azacoumarini bünyesinde barındıran yeni molekülün sentezi ile ilgilidir. Her iki yapı da biyolojik olarak aktif birçok molekülün yapısında bulunabilir. Triazol modifiyeli kumarin türevleri literatürde azdır. Bu çalışmada 4- pozisyonundaki 1,2,3-triazol grubu ile modifiye edilmiş 1- azakumarin türevinin sentezine yönelik sentez yolunu geliştirmeyi amaçladık. Sentez, metil 4-kloroantranilat'ın ilgili 4-OH azakumarine dönüştürülmesiyle başlar. Daha sonra bazik koşul altında OH grubuna kolayca Tf grubunun eklenmesiyle 4-OTf grubuna aktarılır. Sonogashira reaksiyonundan ve akabinde TMS grubunun ayrılmasından sonra 4-alkinil-1-azakumarin üretildi. Bu noktada, alkinin 1,5-disübstitüeli 1,2,3-triazole dönüşümü, Cp2Ni-Xantphos ve RuCl(COD)Cp* katalitik sistemleri varlığında incelenmiştir, ancak muhtemelen reaksiyon bölgesine yakın ester grubundan dolayı tüm denemeler başarısız olmuştur. İleriki çalışmalarda molekülün tasarımı yeniden yapılacak ve ester grubu fenil halkaları üzerinden taşınarak biyolojik aktivitesi kanser hücre hatları üzerinde test edilecektir.