Doksorubisin ilaç dirençlilik mekanizmalarının genomik yöntemlerle tespit edilmesi

Abstract

Doksorubisin, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılan en etkili anti-kanser ajanlarından biridir fakat ilacın etkisi, ilaç dirençliliği mekanizmalarından ve ilacın sitotoksisitesinden etkilenmektedir. Bu çalışmada, doksorubisin dirençliliğinde rol oynayan genlerin tespiti amaçlı, yüksek-kopya genomik kütüphane tarama analizleri gerçekleştirilmiş ve dirençlilikte rol oynayan bazı genler (CUE5, AKL1, CAN1, YHR177W ve PDR5) bulunmuştur. Bu genler arasında, PDR5 in aşırı ekspresyonu en güçlü dirençlilik fenotipini göstermiş ve aynı genin delesyonu ise ilaca karşı tolerans seviyesini düşürmüştür. Q-PCR analizleri, bu genlerin transkripsiyonel regulasyonlarının doxorubicin muamelesiyle artmadığını göstermiştir. Bunun üzerine maya hücrelerinin doksorubisin muamelesine bağlı global gen ekspresyon profilleri incelenmiş ve doksorubisin toleransında/toksisitesinde rol oynayan gen ve yolaklar belirlenmiştir. Sonuçlarımız, birçok dışa-atım pompası ve DNA metabolizma genlerinin aktive olduğunu ve doksorubisin toleransı için gerekli olduğunu göstermiştir.