Discovery of biological pathways that have a role in the etiopathogenesis of macular degeneration by genetic investigations

Abstract

Macular Degeneration is a common, progressive, multifactorial, and complex eye disorder among people over 50 years old. The etiology of Macular Degeneration is still not known. The main hypothesis of this thesis is that chronic inflammation and oxidative stress are the major factors for the development of AMD. Therefore, we focused on firstly an overview of the current Literatureto understand risk factors of AMD development, transcriptomic of Retina, and molecules that changing with aging. The genetic, and nongenetic factors associated with AMD are reviewed. Age, smokinghistory, gender, race, cardiovascular disease, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, kidney disease, and HIV infection status were chosen as non-genetic factors. Genetic factors included ARMS2, C2, C3, CFH, CFI, CX3CR1, IL10RA, IL28B, LIPC, and SYN3. Secondly, the influence of these factors on early AMD development was investigated by focusing on patients with chronic HIV infection. Based on the idea that patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) can be a good model for Aging. Older age was observed to be the primary risk factor for AMD development. Smoking, cardiovascular disease, hypertension, diabetes and injection drug use, CFH (RS800292), IL10RA (RS3135932) and IL10RA (RS2229113) were also observed to be significantly associated with AMD development. According to pathway enrichment analyses, complement activation pathways, lipid metabolism pathways, cholesterol transport, receptor-mediated endocytosis, and extracellular matrix organization mechanism can be involved in AMD development. Multivariable modelsaccounting for other variables identified IL10RA (RS3135932) and injection drug as risk factors for AMD. For the first time, a significant association betweenIL10RA(RS3135932)and AMD is observed. As a conclusion, chronic inflammation and oxidative stress can be mainly risk factor for AMD development.

Maküler dejenerasyon, 50 yaş üstü kişilerde yaygın görülen, çok faktörlü, kompleks ve kademeli ilerleyen bir hastalıktır. Makuler Dejenerasyonun etiyolojisi hala bilinmemektedir. Ana hipotezimiz, kronik inflamasyon ve oksidatif stresin YBMD (Yaşa Bağlı Maküler Dejenerasyon) gelişimindeki ana faktörler olduğudur. Öncelikle, YBMD'nin gelişimini anlamak için YBMD ile ilgili çalışmaları, Retina'nın transkriptomisini ve yaşlanma ile değişen molekülleri literatür taraması ile araştırdık. YBMD 'ye etki eden genetik ve genetik olmayan faktörleri incelendi. Genetik olmayan faktörler olarak yaş, sigara içme öyküsü, cinsiyet, ırk, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, böbrek hastalığı, HIV enfeksiyonu seçilmiştir. Genetik faktör olarak, ARMS2, C2, C3, CFH, CFI, CX3CR1, IL10RA, IL28B, LIPC ve SYN3 genleri incelendi. İkinci olarak, kronik HIV enfeksiyonu olan hasta grubuna odaklanılarak, literatürden elde edilen risk faktörleri incelendi. İkinci hipotezimiz, edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan hastaların Yaşlanma Modeli gerektiren çalışmalar için iyi bir model olabileceğidir. Yaşlılığın YBMD gelişimi için birincil risk faktörü olduğu gözlendi. Sigara, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, diyabet ve uyuşturucu kullanımı, CFH (RS800292), IL10RA (RS3135932) ve IL10RA (RS2229113), YBMD gelişimi ile önemli ölçüde ilişkili olduğu gözlendi. Yapılan genişletilmiş yolak analizlerine göre, YBMD gelişiminde rol alan biyolojik yollar, tamamlayıcı aktivasyon yolları, lipid metabolizması yolları, kolesterol taşınması, reseptör aracılı endositoz ve hücre dışı matris organizasyon mekanizması olabilir. Çoklu değişken analizlerinde IL10RA (RS3135932) ve uyuşturucu kullanımı risk faktörü olarak bulundu. IL10RA (RS3135932) ve YBMD arasında ilk kez anlamlı ilişkisi literatürde ilk kez bu çalışmada gösterildi. Sonuç olarak, kronik inflamasyon ve oksidatif stres, YBMD gelişimi için temel risk faktörü olabilir.