Exploring the factors modulating the solubilization of ß-carotene in dietary mixed micelles through computer simulations

Abstract

β-carotene is one of the major carotenoids beneficial to human health in the prevention of a variety of diseases. However, due to its hydrophobic nature, the bioavailability of β-carotene is very low. The solubilization of β-carotene in the duodenal mixed micelles is considered as a key step in their bioavailability. Therefore, understanding the factors and the molecular mechanisms behind their solubilization within the dietary mixed micelles are of great importance. Based on this motivation, the aim of this dissertation was to systematically investigate this phenomenon via extensive coarse-grained molecular dynamics simulations in three steps: (i) the characterization of the self-assembly and structure of the mixed micelles of bile salts and phospholipids at fasted and fed state conditions, (ii) determination of the effects of addition of the fatty acids with different chain lengths and degrees of unsaturation ,(iii) solubilization of different amounts of β-carotene in the selected mixed micelles. As it would be computationally too expensive to equilibrate the systems with full atomistic resolution, the MARTINI force field, which is a well-established model for lipid systems, was used. All the simulations were carried out using the GROMACS simulation package. Validations of results were made by comparison of the micellar properties with experimental data in the literature when available. The knowledge gained by this study provides important information to be utilized in the design of effective nutraceutical delivery systems that optimize the bioaccessibility of β-carotene.

β-karoten çeşitli hastalıkların önlenmesinde rol oynayarak insan sağlığı üzerine olumlu etkiler gösteren temel karotenoidlerden birisidir. Ancak, hidrofobik doğası nedeniyle β-karotenin biyoyararlanımı oldukça düşüktür. β-karotenlerin ince bağırsak karma misellerinde çözünmeleri biyoyararlanımlarına etki eden anahtar basamak olarak düşünülmektedir. Bu nedenle β-karotenlerin besidüzensel karma misellerdeki çözünmelerini etkileyen faktörleri ve moleküler mekanizmaları anlamak büyük önem taşımaktadır. Bu tez çalışmasının amacı kaba ölçekli moleküler dinamik simülasyonlar ile karotenoidlerin ince bağırsak karma misellerinde çözülme mekanizmasını ve çözülmeyi etkileyen faktörleri sistematik olarak üç basamak altında incelemektir: (i) açlık ve tokluk durumlarını temsil eden konsantrasyonlarda safra asitleri ve fosfolipidlerin öztoplaşımı ve oluşan karma misel yapılarının tanımlanması, (ii) farklı zincir uzunlukları ve doymamışlık derecelerindeki yağ asitlerinin öztoplaşım ve misel yapılarına etkilerinin belirlenmesi, (iii) farklı miktarlardaki β-karoten moleküllerinin seçilen karma miseller içerisinde çözündürülmesi. Bütün sistemin atomik çözünürlükte dengeye gelmesi işlemsel olarak çok maliyetli olacağından lipid sistemler için tasarlanmış kaba ölçekli bir model çeşidi olan Martini Modeli kullanılmıştır. Tüm simülasyonlar GROMACS simülasyon paketi kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçların doğrulaması, çeşitli misel özelliklerinin literatürde yer alan mevcut deneysel verilerle karşılaştırılması ile gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma β-karotenlerin biyoerişilebilirliğini optimize etmeye yarayan etkin iletim sistemlerin geliştirilmesi için kullanılmak üzere önemli bilgiler sağlamaktadır.