Potansiyel Mdm2-p53 ve Aromataz Enzim İnhibitörleri Olabilecek 1,2,4-Triazol Türevlendirilmiş 1,4-Oksazepin-5-On Moleküllerinin Sentezi

Abstract

Proje kapsamında Bu projede potansiyel MDM2 ve/veya aromataz inhibitörü olarak aktivite gösterebilecek 30 adet yeni molekülün sentezlenmesi in-vitro MDM2 ve aromataz inhibitör özelliklerinin gösterilmesi hedeflenmiştir. Hedefe yönelik ilaç tasarımı kanserle savaşta kullanılabilecek ve östrojen pozitif kanser hücreleri üzerinde güçlü antiproliferatif etki gösterebilecek yeni moleküllerin keşfi için önemlidir. Bu proje kapsamında sentezlenmesi planlanan moleküller ilk defa burada dizayn edilmiştir. Dizayn aşamasında iki fenil sübstitüeli 1,4-oksazepin-5-on yapısı ana iskelet olarak düşünülmüş ve bu iskelet üzerindeki sübstitentlerin farklılaştırılmasıyla da yapı aktivite ilişkisi kurulması düşünülmüştür. Bu amaçla sentezlere literatürde belirtilen şekilde (R)-4-klorofenilglisin ile başlanmış ve dört basamakta kiral N-Boc korunmuş difenil sübstiteli 2-aminoetanol yapısı elde edilmeye çalışılmıştır. Fakat sekiz aylık süre zarfında N-Boc korunmuş aldehite 3-klorofenilmagnezyum bromür eklenmesi tepkimesi başarısız olmuş ve bunun ticari kaygılardan dolayı ilgili firma tarafından yanlış rapor edildiği düşünülmüştür. Sonrasında N-Boc koruması yerine N-Trt koruması ile sentez tekrarlandığında hedeflenen 2-aminoetanol yapısı tekrarlı şekilde diastereomerik karışım olarak elde edilebilmiştir. Akabinde, kiral 2-aminoetanol yapısınının 1,4-oksazepin-5-on ana iskeletine dönüştürülmesine yönelik farklı sentez yöntemleri denenmiştir. Bu noktada glutakonik asitin HATU kupling ajanını kullanılarak aminoalkole direkt eklenmesi, glutakonik asit diesterin Michael eklenmesi ile N-Trt korumalı amino alkole eklenmesi sonrasında halkalaşma tepkimesinin denenmesi, O-benzil korunmuş (E)-5-hidroksipent-2-enoik asitin HATU kullanılarak aminoalkole enlenip arkasından asidik-bazik ortamlarda molekül içi Michael eklenme tepkimesi ile 1,4-oksazepin-5-on iskeletine dönüştürülmesi, ve son olarak da aminoalkolü 3-oksopropanoik asit amidine dönüştürüp arkasından Horner?Wadsworth?Emmons tepkimesi ile bazik ortamda 1,4-oksazepin-5-on iskeletine dönüştürülmesi gibi farklı stratejiler denenmiş fakat tüm çabalara karşın hedeflenen ana iskelet sentezlenememiştir.